Terapie CAR-T: nuove prospettive per la cura del lupus

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Settembre 2019

Serena Mingolla intervista Marko Radic, immunologo molecolare e coordinatore del gruppo di ricerca dell’University of Tennessee Health Science Center di Memphis.

Il lupus (LES, lupus eritematoso sistemico) è una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario scatena attacchi verso i tessuti del proprio organismo e può causare insufficienza renale e complicazioni piuttosto debilitanti. Un gruppo di ricerca del University of Tennessee Health Science Center di Memphis coordinato dal professor Marko Radic, un immunologo molecolare, ha testato se le cellule CAR T possano essere utilizzate per il trattamento del lupus. Lo studio – finanziato dalla Lupus Research Alliance – è stato pubblicato il 6 marzo scorso su Science Translational Medicine. Abbiamo parlato con Marko Radic per saperne di più su questa importante ricerca.

Prof. Radic, qual è il ruolo dei Linfociti B nel lupus?

Molte delle manifestazioni cliniche del lupus sono ritenute una conseguenza diretta dei tipi unici di autoanticorpi prodotti dai Linfociti B che si presentano in questo disturbo. Quali siano i meccanismi di attivazione dei Linfociti B, insieme con i principali disturbi del sistema immunitario in generale, sono stati oggetto di intense ricerche. Tuttavia, i progressi nella scoperta di trattamenti che possano portare ad un miglioramento specifico e permanente della malattia sono stati lenti e deludenti. La forte ipotesi che collega molte (o la maggior parte) delledel lupus alla produzione di autoanticorpi da parte dei Linfociti B, prima del nostro studio, non era stata testata.

La terapia CAR-T è in fase di studio nel trattamento di alcuni tipi di tumore. Come funziona?

Quasi dieci anni fa, studi pionieristici condotti dai laboratori dei professori Zelig Eshhar, Carl June, Steven Rosenberg e Michel Sadelain hanno sviluppato i principi di un nuovo approccio alla terapia del cancro, basato sull’ingegneria genetica in Linfociti T maturi derivati dal paziente. Durante un breve periodo di coltura dei Linfociti T, sulla loro proteina di superficie viene stabilmente integrato un recettore chimerico (composto da parti distinte), cioè un gene che non esiste in natura ma che è progettato artificialmente per essere inserito nel DNA delle cellule riceventi. Questo recettore dell’antigene chimerico (CAR) viene quindi “montato” sulla superficie dei Linfociti T del paziente e viene riportato nel flusso sanguigno. La CAR più avanzata è stata progettata per legarsi a un’altra cellula, in questo caso un Linfocita Biatamente dopo il legame, indurne la morte. Le cellule CAR-T che riconoscono il CD19 sui Linfociti B sono risultate efficaci nei tumori dei Linfociti B chiamati leucemie e linfomi.

Per il lupus, avete testato le CAR-T nei topi. Quali sono stati i risultati?

L’applicazione di cellule CAR-T con bersaglio l’antigene CD19 in due modelli murini di lupus si è rivelata altamente efficace. Abbiamo usato le cellule CAR-T in topi sia con malattia precoce che più avanzata e abbiamo osservato che l’ulteriore progressione è stata fermata, o addirittura invertita. Ciò si osservava nei segni esteriori, nella funzione dei reni e nell’aspetto della pelle, nello squilibrio che nel lupus è associato alle cellule immunitarie e alla produzione di autoanticorpi anti-DNA. In particolare, i topi hanno avuto una durata della vita significativamente più estesa e abbiamo anche rilevato che le cellule CAR-T continuavano ad essere efficaci per molti mesi dopo un singolo trattamento.

Quali sono i rischi che devono essere studiati per la sicurezza del paziente?

Le preoccupazioni sono simili a quelle che si incontrano in pazienti trattati per il cancro, qualsiasi futura applicazione di cellule CAR-T nel lupus deve considerare attentamente gli effetti collaterali e le potenziali complicazioni a lungo termine della nuova terapia. Nei giorni successivi al trattamento, gli effetti collaterali possono includere febbre e una risposta sistemica alla fase acuta, che deriva da un picco nella produzione di citochine che promuovono l’infiammazione (“cytokine storm”). Fortunatamente, il sovraccarico di citochine è transitorio e i suoi effetti più gravi possono essere risolti con terapie disponibili. In casi rari, si possono avere manifestazioni neuropsichiatriche, ma di solito si risolvono senza suscitare conseguenze durature. Anche se i pazienti trattati con cellule CAR-T possono sperimentare diminuiti livelli di produzione di anticorpi nel tempo, gli anticorpi protettivi rimangono in circolazione e l’integrazione con immunoglobuline è uno standard terapeutico e disponibile, qualora fosse necessario.

Le potenzialità di questo nuovo scenario di ricerca danno speranza ai pazienti. Quale sarà il prossimo passo?

Prima di trasferire qualsiasi nuovo trattamento in studi clinici, è richiesta un’analisi molto approfondita e dettagliata degli approcci terapeutici, delle misurazioni dell’efficacia e dei rischi che viene valutata dalla Food and Drug Administration, un’istituzione governativa statunitense che sovrintende alle sperimentazioni cliniche. Ci auguriamo che, poiché le cellule CAR-T utilizzate nei nostri esperimenti sono strettamente correlate a quelle che sono state approvate come terapie antitumorali, potremmo beneficiare delle informazioni sulla sicurezza, le dosi e la somministrazione delle cellule CAR-T che hanno rivoluzionato l’oncologia.

Secondo lei, la terapia CAR-T potrà essere considerata come trattamento da testare anche per altre malattie autoimmuni?

Il lupus ha attirato l’attenzione degli immunologi negli ultimi decenni perché è emblematico di molte altre malattie autoimmuni in cui gli autoanticorpi e i Linfociti B svolgono un ruolo centrale o contribuiscono alla patologia. Poiché la terapia con cellule CAR-T con bersaglio l’antigene CD19 colpisce i Linfociti B in modo ampio ed elimina la produzione di autoanticorpi anti-DNA, si è tentati di concludere che l’approccio generale potrebbe avere un potenziale nella maggior parte delle altre malattie autoimmuni. Nel prossimo futuro si verificheranno notevoli progressi nell’approccio alle cellule CAR-T che assicureranno una somministrazione affidabile e sicura di questa terapia a numerosi pazienti.

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